Inspiré par cette expérience, Johnny délaisse la musique et s'inscrit au Loft Studio de L.A. pour prendre des court d'art dramatique. Il obtient de nombreux rôles secondaires, et se fait offrir un rôle dans 21 Jump Street, série qui lance sa carrière. Après trois saisons à interpréter Tom Hanson, il est déterminé à rompre avec le cercle infernal des jeunes "groupies" qui ne voit en lui que l'image vehiculée par la télévision. Il se tourne vers le cinéma en débutant dans le satyrique "Cry Baby". Comme il aspire toujours à une certaine grandeur d'âme dans le choix de ses rôles, la carrière cinématographique qui suit ce premier essai se révéle brillante ("Edward aux Mains d'Argent", "Dead Man", "Sleepy Hollow", "Donnie Brasco", etc). Avec sa "gueule d'ange" Johnny ne laisse pas indifférent les femmes et ses conquêtes sont nombreuses Sherilynn Fenn, Jennifer Grey, Juliette Lewis ou Kate Moss, mais c'est avec Vanessa Paradis qu'il s'assagit et décide de faire un enfant qui nait en 1999. Il joue avec Vanessa dans "L'homme qui tua Don Quichotte" film que le réalisateur n'arrive pas a inachevé et dont l'échec donne naissance à un documentaire qui sort en 2003, la même année que "Pirates des Caraibes" dans lequel Johnny Depp s'en donne à coeur joie.



